항체-약물 접합체(ADC)는 국내외에서 계속 증가하고 있지만 ADC는 새로운 것이 아닙니다. ADC는 왜 수년 동안 급증했을까요? 어떤 종류의 마법의 힘을 가지고 있으며, 성장 경로를 그렇게 구불구불하게 만드는 것은 무엇일까요? 마법의 “마법의 총알”인 ADC를 간략히 살펴보겠습니다 베르가못추출물.
ADC(항체-접합 약물)는 새로운 개념이 아닙니다. 20세기 초, 의학 노벨상 수상자인 독일 과학자 파울 에를리히는 이미 ADC 개념을 제안했고 ADC 약물을 “마법의 총알”이라고 불렀습니다. 하지만 ADC 약물에 대한 연구가 개선된 것은 1950년대까지 계속되었습니다.
1958년, Mathe는 백혈병 치료를 위해 처음으로 메토트렉세이트와 항마우스 항체를 접합했습니다. 면역원성과 항체 제조의 문제로 인해 ADC 약물은 수십 년 전에 중단되었고, 1975년 모노클로날 항체가 등장하고 나중에 인간화 항체가 등장했습니다.
2000년, 최초의 항체 접합 약물이 급성 골수성 백혈병 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었지만, 결합 기술, 타겟팅, 효과와 같은 문제로 제한되었습니다. 항체 접합 약물은 혈액에서 불안정하고, 작은 독소 분자가 일찍 방출되어 심각한 독성을 유발하여 2010년에 첫 번째 약물이 시장에서 철수되었습니다.
그러나 노력은 보상을 받았습니다. 10년 이상의 침전 후, 2011년에 새로운 항체 접합 약물 Adcetris가 FDA에서 호킨슨 림프종과 전신성 이형성 대세포 림프종의 치료제로 승인되었습니다. 2013년에 Kadcyla가 HER2 양성 유방암의 치료제로 FDA에서 승인되었습니다. 이 두 약물의 등장은 ADC 연구에 대한 열정을 다시 불러일으켰습니다.
ADC는 일반적으로 세 가지 부분으로 구성됩니다. 특정 항원을 표적으로 하는 단일클론 항체 약물, 세포독소를 가진 약물, 항체를 연결하는 링커, 그리고 작은 독소 분자입니다. 이 구조는 ADC 약물에 더 많은 이점을 제공하여 전통적인 소분자 화학 요법의 강력한 살상 효과를 가질 뿐만 아니라 항체 약물의 종양 표적화 특성도 갖습니다.
그 중 항체는 종양 세포를 찾는 역할을 하며, 링커는 항체가 entrainment를 수행하여 독성이 강한 소분자를 종양 세포로 끌어들이고, 소분자는 종양 세포를 죽이는 날카로운 칼이다. 또한 항종양 효능이 있는 항체도 있다.
서로 다른 ADC 약물의 설계에 큰 차이가 있기 때문에, 심지어 같은 표적을 가진 서로 다른 약물의 경우에도 인식 부위, 연결 부위, 링커, 연결된 소분자의 차이는 약물 독성에 큰 차이를 초래할 것입니다. ADC 약물의 설계에서 고려해야 할 요소는 약물 독성에 영향을 미치는 요소로, 다음과 같습니다.
항체의 선택: 좋은 항체는 표적이 명확해야 하며, 종양 세포에서는 발현이 높고 정상 조직에서는 발현이 낮아야 하며, 약물 적재와 적재 안정성을 지원해야 하며, 세포 내재화가 잘 되고, PK 특성이 양호해야 하며, 비특이적 결합이 적어야 합니다.
연결 사이트의 선택: 방향 결합이 가능한지 여부, 연결 개수 등.
링커: 체내 순환계에서 안정적으로 존재하여 독소가 체내 환경으로 방출되지 않도록 보장하고, 세포 내에서 잘 방출될 수 있으며, 리소좀 소화에 의해 방출될 수 있거나, 항체가 분해된 후 방출될 수 있습니다.
세포독성 약물: 약리역학이 매우 효과적이고, 면역원성이 없으며, 변형을 통해 링커와 결합할 수 있습니다.
ADC 작용 기전
내부 순환: ADC 약물의 경구 생체이용률이 낮기 때문에 정맥 주사를 사용합니다. 저분자 약물의 상대 분자량은 항체에 비해 매우 작기 때문에 ADC 약물의 체내 순환은 일반 항체의 순환과 유사합니다.
항원 결합: 항체는 표적 결합을 위해 특정 항원 부위를 인식합니다.
내재화: 항체가 항원 수용체에 결합한 후, 종양 세포막은 세포내입을 시작하고, ADC 약물은 세포 내로 흡수됩니다.
약물 방출: 결합체가 세포 내로 들어간 후, 링커는 세포 내의 리소좀에 의해 절단되고, 링커가 절단되어 소분자 세포독성 약물이 방출됩니다.
약물의 역할을 합니다. 소분자 세포독성제는 종양 세포를 죽이고 표적 세포를 세포사멸시킬 수 있습니다. 표적 세포가 죽으면 활성 세포독성 부하가 주변 종양 세포도 죽일 수 있는데, 이를 방관자 효과라고도 합니다.